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[新京报]我国科学家找到抗癌药物紫杉醇基因密码

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  紫杉醇是一种天然抗癌药物,长期以来,紫杉醇来源于有“植物大熊猫”之称的红豆杉,难以人工合成。紫杉醇究竟有何基因密码?阻碍人工合成的原因在哪里?近日,记者从中国农科院获悉,我国科学家通过对南方红豆杉进行全基因组测序,首次组装成功了染色体级别的高质量参考基因组,揭示了抗癌药物紫杉醇生物合成的遗传基础,相关研究论文近日在线发表于预印平台bioRxiv。

  来自于珍稀植物的抗癌药物

  紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物,是世界上使用最广泛的明星抗癌药物。上世纪60年代,美国化学家沃尔和瓦尼从一种红豆杉属的植物太平洋紫杉的树皮中,分离出紫杉醇。经过二十多年的临床研究,1992年首款紫杉醇注射液“Taxol”上市。至今,紫杉醇是已知疗效最好的植物源抗肿瘤药物之一,具有高效、低毒、广谱的特点,对卵巢癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、脑癌和大肠癌等具有明显的治疗效果。

  医学实验结果显示,目前想要获取紫杉醇类原料药,主要依赖红豆杉植物类提取和化学半合成。科研工编辑们采集人工培育的红豆杉枝叶,利用溶剂萃取、固相萃取、超临界流体萃取、膜分离、色谱分离等分离提取方法,提取与紫杉醇结构类似的前体,如巴卡亭Ⅲ、10-去乙酰巴卡亭Ⅲ等,再借助化学修饰的大规模生产方法,得到医用紫杉醇原料药。

  中国农业科学院农业基因组研究所研究员闫建斌先容,现行的紫杉醇提取及半化学合成方法均严重依赖红豆杉资源,而目前世界范围内还没有形成大规模的红豆杉原料林基地。

  据科学家推算,肿瘤患者单个疗程就需消耗2 克以上的紫杉醇。这些微量的紫杉醇则需要从4-8棵生长超过50年的野生红豆杉树皮中提取。一方面是红豆杉与紫杉醇的稀缺,另一方面是巨大的医疗需求,这就导致红豆杉原料常年价格高昂,供不应求。

  据先容,目前世界上,尚无成规模的人工种植红豆杉项目,而野生的红豆杉极其稀缺,在我国,红豆杉是国家一级珍惜濒危保护植物,同时,全世界有42个国家将红豆杉称为“国宝”。

  揭开紫杉醇合成的秘密

  据闫建斌先容,在此次研究中,科研人员利用第三代测序技术,获得基因组的测序读段(reads),高深度的测序饱和覆盖南方红豆杉基因组,然后再从头拼接,从而还原红豆杉各染色体的序列片段。

  之后,科研工编辑们结合辅助基因组组装Hi-C测序方法,捕获全基因组范围内整染色体质DNA在空间位置上的关系,确定序列片段在染色体上的方向和顺序,最终确定基因组各染色体上ATCG四种碱基的排列顺序。

  研究通过对南方红豆杉单倍体胚乳组织进行全基因测序,成功组装了染色体级别的高质量南方红豆杉参考基因。

  研究显示,紫杉醇合成相关基因的基因组定位和协同表达调控,绘制了多个相关基因家族的基因组位置图谱,特别揭示了细胞色素P450家族的基因组分布和调控规律。研究首次发现了紫杉醇合成基因在红豆杉9号染色体上的聚集分布现象,并在其中鉴定了首个紫杉醇生物合成基因簇,由六个基因串联组成,主要负责催化紫杉醇生物合成的前两步。

  未来可以人工合成吗?

  获得一个物种的基因组序列,对于该物种的研究具有重要意义。

  从紫杉醇被发现开始,科学家们经过半个多世纪的研究,完成了对其构效关系、药物剂型、药物来源、临床应用、作用机制等方面的研究工作。但是,“迄今为止,红豆杉如何合成紫杉醇这一关键科知识题,还没有被完全解析”,闫建斌先容:“本次研究对红豆杉基因组的测序完成,为解决该关键科知识题提供了重要基石,也为下一步开发绿色环保、可持续生产的紫杉醇合成策略提供了思路”。

  除此之外,本次研究对南方红豆杉的相关研究也做出了重要努力。南方红豆杉是一种较古老的裸子植物。其参考基因组的发布,填充了裸子植物基因库的空缺,为植物界的演化研究提供了一个重要案例。南方红豆杉基因组信息还将有助于高效开发该物种的分子标记,这些分子标记将直接用于引导相关林木育种工作,加速红豆杉属物种遗传改良工作,实现全基因选育抗逆性好、生长迅速、紫杉醇含量高的优良红豆杉品种。

  长期以来,国外在红豆杉和紫杉醇的研究开发进程中一直处于领先状态。中国科学家们对于红豆杉基因组的率先解析,是该领域的重大突破,不仅大大提高了我国相关领域的研究水平,还有望促进我国紫杉醇生物合成与调控研究及进一步产业化。

  辟谣:红豆杉泡水有用吗?

  由于红豆杉是提取紫杉醇的原料,民间有“用红豆杉做的茶杯喝水、用红豆杉组织煮水或泡酒可以防癌”的传言,这样做真的有效果吗?

  答案是否定的。据相关专家先容,红豆杉木材中的紫杉醇含量极低,而且在不同部位含量分布差异较大。用红豆杉做茶杯喝水,不可能获得有效紫杉醇浓度,更不可能起到抗癌作用。而且,由于紫杉醇及红豆杉的其他代谢产物有生物毒性,盲目采用红豆杉组织煮水和泡酒,不仅无法防癌,反而可能对身体有害。

  相关医学专家称,紫杉醇的抗癌机制非常复杂,主要通过与β-微管蛋白亚基结合,抑制微管解聚,阻断细胞分裂和诱导细胞凋亡,从而控制癌细胞的发展。使用紫杉醇时,若剂量不合适,可能造成白细胞减少、过敏反应、心血管毒性等负面效果。

(单位:中国农业科学院农业基因组研究所 )
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